gmp廠房潔凈工程的清潔驗證

所有驗證活動應(yīng)有計劃，清潔驗證計劃的要求應(yīng)在主計劃或類似文件中規(guī)定和記錄。計劃應(yīng)描述職責(zé)、清潔驗證原則、策略和實施要求。

清潔驗證計劃有兩種編制方式，一種是編制包括所有要素的詳細的清潔驗證計劃，另一種是編制簡略版的清潔驗證計劃，額外準備清潔驗證執(zhí)行或項目計劃，詳細說明清潔驗證要求。

清潔驗證計劃應(yīng)說明清潔驗證的重要方面，計劃的構(gòu)成及所需提供的適當(dāng)細節(jié)取決于特定設(shè)施的實際操作，計劃的構(gòu)成包括但不限于以下主題。

（1）目的

說明編制清潔驗證的目的。清潔驗證計劃有助于公司管理層了解驗證活動所涉及時間、人員的安排，以及進行相關(guān)確認與驗證活動的必要性，有助于驗證團隊成員了解各自的職責(zé)，此外讓參與這個項目的人員以及檢查人員能夠從全局了解該工廠所使用的驗證方法和所有的驗證活動。

（2）范圍

說明清潔驗證的評估范圍。清潔驗證計劃應(yīng)包括清潔驗證的一般原則，可接受標準計算，分組（矩陣)和較差條件產(chǎn)品評估等方面的規(guī)定。

（3）職責(zé)規(guī)定

對清潔驗證過程中各部門的職責(zé)進行詳細規(guī)定與描述。

（4）產(chǎn)品與設(shè)備分組(矩陣）和較差條件產(chǎn)品評估

列出清潔驗證的待評估產(chǎn)品和設(shè)備清單，給出產(chǎn)品分組和設(shè)備分組和較差條件評估原則。該評估可以在編制驗證計劃時進行也可以在評估階段進行，在清潔驗證方案中要給出較差條件產(chǎn)品評估結(jié)論。

通常情況下，—條生產(chǎn)線會同時生產(chǎn)多個品種，每個品種由活性成分和輔料組成，在清潔驗證中不必為所有殘留物制定限度標準并一一檢測，因為這是不切實際且沒有必要的。在一定意義上，清潔的過程是個溶解的過程，因此通常的做法是從各組分中確定較難清潔的物質(zhì)，作為目標化合物即驗證對象，目標化合物一般要考慮其特性，包括:

①溶解性風(fēng)險;

②難于清潔,如對設(shè)備表面材質(zhì)有一定附著力;

③配方中包含難以清潔的油脂、色料或矯味劑的產(chǎn)品（顏色、香味與味道);

④生產(chǎn)量高的品種（生產(chǎn)頻率高的產(chǎn)品相應(yīng)的清潔頻率高);

⑤清潔過程如果使用清潔劑，則其殘留物也應(yīng)視為標記物。

同一工序使用到的設(shè)備可能會有很多種，對于同—類型的設(shè)備，可以考慮對其分組并同時進行驗證。對于設(shè)備分組，以形式和功能為標準定義分組原則,設(shè)計和功能相似，大小不同的設(shè)備可以分為一組。

（5）殘留限度的計算和可接受標準

清潔驗證計劃應(yīng)給出殘留限度的計算方法和可接受標準制定原則。

如何確定殘留物限度是個復(fù)雜的問題，企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)其生產(chǎn)設(shè)備和產(chǎn)品的實際情況,制定科學(xué)合理的、能實現(xiàn)并能通過適當(dāng)?shù)姆椒z驗的限度標準。

①目檢合格限度    目檢要求不得有可見殘留物，在每次清潔完后都要求進行檢查并對檢查結(jié)果講行記錄，此項檢查限度應(yīng)該作為清潔驗證接受限度的第一個接受標準。

②化學(xué)殘留可接受限度    計算化學(xué)殘留可接受限度有三種方法，采用健康基礎(chǔ)數(shù)據(jù)的可接受標準、生物活性限度（較低日劑量的1/1000）和濃度限度（10mg/kg)。在考慮可接受殘留限度時，綜合考慮三種方法，選擇較嚴格的標準作為清潔驗證標準。

a.基于健康基礎(chǔ)數(shù)據(jù)的可接受標準    在可以獲得可接受日暴露水平（ADE)或允許日暴露量（PDE)值時，較大允許殘留（MACO)應(yīng)基于ADE計算。MACO計算的原則是基于ADE/PDE值，計算允許從上一產(chǎn)品帶入下一產(chǎn)品中的殘留量。

根據(jù)式計算ADE值或PDE值，將結(jié)果用于 MACO值的計算:

ADE=NOAEL ×BW/(UFc×MF×PK)

根據(jù)式從ADE值計算MACO值:

MACO=ADE_previous×MBS_next /TDD _next

式中，ADE為可接受日暴露水平:NOAEL 為無可見副反應(yīng)水平；MACO為允許較大殘留，即從上一產(chǎn)品帶入下一產(chǎn)品的較大可接受量:BW為平均成人體重，UFc為組分不確定因子，反映單個變量之間、不同品種差異、亞急性折算為急性外推、較低可見損害作用水平到無可見損害作用水平的推斷，數(shù)據(jù)完整性等補償因素的綜合系數(shù), MBS_next 為下一產(chǎn)品的較小批量；TDD _next為下一產(chǎn)品的標準治療日服用劑量。中凈環(huán)球凈化可提供GMP車間、潔凈廠房的咨詢、規(guī)劃、設(shè)計、施工、安裝改造等配套服務(wù)。

b.基于日治療劑量的可接受限度:較低日治療劑量的1/1000。

根據(jù)制品的生物學(xué)活性數(shù)據(jù)—較低日治療劑量（MTDD)確定殘留物的限度是制品企業(yè)普遍采用的方法。一般取較低日治療劑量 1/1000為殘留物限度，可以認為即使存在很大個體差異，該殘留量也不會對人體產(chǎn)生反應(yīng)。

一般表面計算公式如下:

L_1/1000=MTD_a /1000×N_b/MDD_b ×S_b

式中，MTD_a為清潔前產(chǎn)品較小日給劑量中的活性成分含量; N_b 為清潔后產(chǎn)品的批量; MDD_b為清潔后產(chǎn)品的較大日給劑量的活性成分含量; S_b為清潔后產(chǎn)品活性成分含量的百分比,%（W/W)。

c.濃度限度:十萬分之一（10mg/kg)。

微生物殘留可接受限度    清潔的微生物驗證可以和清潔的化學(xué)驗證同步進行。微生物的特點是在一定環(huán)境條件下會迅速繁殖,數(shù)量急劇增加,而且空氣中存在的微生物能通過各種途徑污染已清潔的設(shè)備。設(shè)備清潔后存放的時間越長，被微生物污染的概率越大。因此,企業(yè)應(yīng)綜合考慮其生產(chǎn)實際情況和需求,自行制定微生物污染水平控制的限度及清潔后到下次生產(chǎn)的較長貯存期限。

殘留溶劑可接受限度    制品生產(chǎn)和清潔中可能用到除水之外的有機溶劑，ICH在《殘留溶劑指南》中將溶劑分為以下3個級別。

a.一類溶劑    因其具有不可接受的對環(huán)境造成公害，一類溶劑在制品生產(chǎn)中不應(yīng)該被使用。

b.二類溶劑    此類溶劑需要嚴格限制允許的每日攝入量。

c.三類溶劑    此類溶劑對人體危害小。

ICH《殘留溶劑指南》規(guī)定，一類、二類溶劑僅在不可替代的情況下用于制品生產(chǎn)，但不能用作清潔劑。在無法避免時，三類溶劑可作為清潔劑，其在下一產(chǎn)品生產(chǎn)中允許的溶劑殘留濃度不應(yīng)超過初始溶劑濃度的0.5%。

（6）較難清潔部位和取樣點

清潔驗證計劃中應(yīng)給出取樣點選擇原則。

設(shè)備較難清潔部位一般是根據(jù)生產(chǎn)經(jīng)驗及評估進行確定，考慮到在線清潔無法覆蓋的區(qū)域及手工清潔中無法拆卸的部件表面，另外對于設(shè)備中不同組成部分，使用到的不同材質(zhì),需要對其進行綜合考慮,確認設(shè)備較難清潔部位。

確定較難清潔部位首先可以作為設(shè)備設(shè)計時的參考，其次能進一步確認清潔驗證中的取樣點,但這個過程僅適用于淋洗法取樣的方式。

 （7）清潔驗證取樣方法確認

清潔驗證中取樣方法驗證是清潔驗證成功執(zhí)行的前提，在清潔驗證計劃中應(yīng)給出方法驗證的策略和要求。

（8）清潔驗證計劃的其他內(nèi)容

①清潔驗證計劃的其他內(nèi)容還包括不局限于如下內(nèi)容:

②清潔驗證時間計劃表;

③清潔驗證日常監(jiān)測/維護要求;

④參考文件;

⑤附錄。

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