凈化車間注射劑生產(chǎn)工藝流程

凈化車間中玻璃瓶大容量注射劑生產(chǎn)工藝流程如下：

1. 凈化車間注射劑配制工序

(1)配制的定義：大容量注射劑配制工序，是用注射用水將原料溶解并配制成各種液體分散體系的過程。

(2)原輔料的選擇和處方的確定：注射劑所采用的原輔料，分為固體、液體、氣體(少部分產(chǎn)品可能會(huì)用到二氧化碳或氮?dú)庖活惖臍怏w保護(hù))，注射劑原料一般要求使用注射級(jí)規(guī)格，輔料至少使用制品級(jí)規(guī)格，如果達(dá)不到要求，可以自己進(jìn)行再處理(比如精制)，以達(dá)到注射級(jí)要求。大容量注射劑和小容量注射劑原輔料要求一致，注射劑原輔料對(duì)微生物限度和熱原有控制要求。注射劑原輔料應(yīng)從經(jīng)審計(jì)評(píng)估確認(rèn)的合格供應(yīng)商處購買，并且每批物料須根據(jù)企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)檢測(cè)，檢驗(yàn)合格出具合格的原輔料檢驗(yàn)報(bào)告書，方可領(lǐng)用。

(3)備料稱量：操作人員根據(jù)指令領(lǐng)取原輔料(備注：有些原輔料需要按照前處理工藝進(jìn)行物料前處理，如粉碎、研磨、乳化等)，根據(jù)處方量(標(biāo)準(zhǔn)量)與配制批量，稱取所需的原料、輔料，填寫好物料標(biāo)識(shí)，防止物料混淆。

(4)投料：在混合設(shè)備(如混合罐、配料罐等)中加入一定量的注射用水，然后將備好的原輔料，按工藝要求的投料順序，依次投入混合設(shè)備中。

(5)定容：向混合設(shè)備中繼續(xù)加入注射用水，制成預(yù)定批量。

(6)混合：開啟混合設(shè)備(如攪拌槳)進(jìn)行混合，至預(yù)定的混合時(shí)間結(jié)束(該時(shí)間應(yīng)能保障混合液混合均勻)。

(7)過濾：將上一步所得的混合液進(jìn)行過濾，所得濾液經(jīng)檢測(cè)合格后放行灌裝(根據(jù)工藝和風(fēng)險(xiǎn)確定檢測(cè)項(xiàng)目)。

2. 凈化車間注射劑配制方法

配制方法可以分為濃配-稀配法和一步配制法。

(1)濃配-稀配法：是將全部制物用部分處方量的溶劑在濃配罐中溶解，配制成濃溶液，加熱或冷藏后過濾到稀配罐中，然后稀釋至所需濃度。濃配的重點(diǎn)在于用部分處方量的溶劑將制物全部溶解，是一個(gè)溶解的過程，常使用加熱攪拌或先加熱再冷藏等方式。稀配的重點(diǎn)在于確保制液符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，是一個(gè)定容的過程，如有pH值等要求，也在稀配階段進(jìn)行調(diào)節(jié)。

(2)一步配制法：它是在同一個(gè)配液罐中加入大部分處方量的溶劑，攪拌溶解全部原輔料，然后直接加溶劑至處方量，過濾，得到符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的溶液。

(3)過濾：在濃配或者稀配過程中，制物成分與溶劑攪拌混合充分溶解之后，都須要進(jìn)行循環(huán)過濾。由于認(rèn)識(shí)到活性炭的使用對(duì)潔凈區(qū)的潛在污染及微小粒徑很難過濾除去，使得現(xiàn)階段制劑行業(yè)對(duì)活性炭在過去常規(guī)工序的認(rèn)識(shí)上有了進(jìn)步?；钚蕴课綗嵩墓δ芸梢杂沙瑸V較好地替代，但在一些注射劑工藝中，活性炭還具有脫色和吸附雜質(zhì)的作用。因此對(duì)于不同的品種和工藝，活性炭使用的取舍要衡量利弊，綜合考慮。稀配或步配制后均采用無菌過濾直接進(jìn)入灌裝工序。

3. 注射劑凈化車間洗瓶工序

當(dāng)前的洗瓶、干燥滅菌、灌裝、加塞、軋蓋(或封口)被整合到洗烘灌封聯(lián)動(dòng)線上完成。玻璃瓶灌裝系統(tǒng)一般由洗瓶機(jī)、滅菌隧道(選配)、灌裝加塞機(jī)、軋蓋機(jī)組成。部分終滅菌的玻璃瓶大輸液產(chǎn)品工藝可以不采用隧道烘箱進(jìn)行滅菌、干燥，直接洗瓶、潔凈壓縮空氣吹干后，即可進(jìn)入灌裝工序。

玻璃瓶灌裝主要涉及的容器和材料有鈉鈣玻璃瓶、低硼硅玻璃瓶、中硼硅瓶玻璃瓶、丁基膠塞、鋁蓋等。玻璃瓶灌裝通常包括洗瓶、瓶滅菌(選配)、灌裝、膠塞清洗、膠塞滅菌(可選)、加塞、軋蓋等工序。玻璃容器的清洗過程能有效去除容器內(nèi)的污染物，初洗可使用純化水或注射用水進(jìn)行淋洗，以去除玻璃容器內(nèi)外表面附著的污染物，終淋洗水應(yīng)符合注射用水的要求。灌裝清洗工藝需要關(guān)注以下污染物并對(duì)其進(jìn)行控制：①微生物污染水平；②熱原；③不溶性微粒，即制物在生產(chǎn)或應(yīng)用中經(jīng)過各種途徑污染的微小顆粒雜質(zhì)，其粒徑在1~50um，是肉眼不可見、易動(dòng)性的非代謝性的粒子；④可見異物，即在規(guī)定條件下目視可觀測(cè)到的不溶性物質(zhì)，其粒徑或長度通常大于50um，一般來自于容器生產(chǎn)、包裝以及運(yùn)輸?shù)墓腆w微粒物質(zhì)(如玻璃碎片)；⑤化學(xué)污染物，如用于表面處理的多余的化學(xué)物質(zhì)。中凈環(huán)球凈化可提供無菌車間、凈化車間的咨詢、規(guī)劃、設(shè)計(jì)、施工、安裝改造等配套服務(wù)。

清洗設(shè)備設(shè)計(jì)成旋轉(zhuǎn)式或者箱體式系統(tǒng)。清洗介質(zhì)包括無菌過濾的壓縮空氣、純化水(僅限初洗)或與注射用水相連的循環(huán)水，后沖淋水，須使用注射用水。清洗程序包括以下步驟：①超聲波初洗，通過噴嘴用純化水或循環(huán)注射用水噴淋瓶內(nèi)外，瓶子注滿水后通過超聲波清洗段；②純化水清洗，經(jīng)過超聲波初洗的瓶子通過“三氣三水”交替反復(fù)清洗，該步驟目前多數(shù)情況下使用注射用水；③注射用水噴淋，使用注射用水進(jìn)行后一次淋洗， 通入無菌過濾的壓縮空氣吹干。

4. 注射劑凈化車間干燥滅菌工序

對(duì)于經(jīng)過清洗的玻璃容器，由傳送帶送入隧道式烘干機(jī)進(jìn)行烘干滅菌。隧道式烘干機(jī)一般使用單向熱風(fēng)通道，采用干熱滅菌的方法，對(duì)清洗后的玻璃容器進(jìn)行滅菌和干燥。該工序需要關(guān)注和控制的污染為微生物、熱原、不溶性微粒、可見異物。生產(chǎn)無菌制品所用到的物料容器(如桶、罐)要保持干燥，從清洗到滅菌的時(shí)間要盡可能短，滅菌后的容器應(yīng)有儲(chǔ)存時(shí)限，儲(chǔ)存時(shí)限應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，后清洗后的內(nèi)包裝材料、容器和設(shè)備的處理應(yīng)避免被再次污染。

5. 注射劑凈化車間膠塞清洗和滅菌

為了減少膠塞和振蕩料斗及膠塞和軌道之間的摩擦力，提高膠塞輸送的流暢性，提高上機(jī)率和壓塞率，同時(shí)避免膠塞之間的粘連，之前由廠在清洗膠塞時(shí)進(jìn)行硅化，即在清洗用水(注射用水)中加入硅油使膠塞表面形成硅油乳膜，但是硅化會(huì)增加注射液被污染的可能性，并使玻璃瓶頸處產(chǎn)生“掛油”現(xiàn)象。

目前普遍采用以下方法：①膠塞出廠前進(jìn)行表面硅化，到廠只進(jìn)行清洗滅菌；②在膠塞生產(chǎn)過程硫化之前硅化，稱為固化硅油；③采用覆膜膠塞，不需要硅化。

膠塞清洗后采用熱壓滅菌法進(jìn)行滅菌，膠塞清洗后到使用前的轉(zhuǎn)運(yùn)過程中應(yīng)避免被二次污染。

6. 注射劑凈化車間灌裝工序

大容量注射劑的灌裝工藝指將配制好的液體，按照規(guī)定的裝量，灌入預(yù)定的容器中，并進(jìn)行密封。大容量注射劑的灌裝工藝按照是否進(jìn)行終滅菌，可分為非無菌灌裝(適用于終滅菌產(chǎn)品)和無菌灌裝(適用于部分非終滅菌產(chǎn)品，大輸液一般不推薦非終滅菌工藝)。 按照灌裝容器的形式，可分為玻璃瓶灌裝、非PVC軟袋灌裝、塑料容器灌裝和吹灌封(BFS)一體化等形式。

玻璃瓶灌封分為灌裝、壓塞、軋蓋三個(gè)部分，在灌裝過程中，灌裝精度及其穩(wěn)定性關(guān)系到產(chǎn)品的裝量差異，因此應(yīng)定時(shí)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，還需注意對(duì)灌裝區(qū)域潔凈環(huán)境的定期監(jiān)測(cè)(包括靜態(tài)條件及動(dòng)態(tài)條件)。

玻璃瓶灌裝作為大容量注射劑的一種常見灌裝技術(shù)，它的市場(chǎng)份額正在逐步被非PVC軟袋灌裝及BFS吹灌封一體化等技術(shù)替代。玻璃瓶灌裝技術(shù)有如下特點(diǎn)：外購玻璃輸液瓶需要建造較大的內(nèi)包材庫房；洗、灌、封、滅菌及后處理設(shè)備多，組成的生產(chǎn)線長，占用廠房面積大，基礎(chǔ)建設(shè)成本高；潔凈生產(chǎn)區(qū)面積大，區(qū)域劃分復(fù)雜，控制和檢測(cè)難度大；洗瓶工序用水多，容器、成品需二次滅菌， 能源消耗大；操作崗位多，管理風(fēng)險(xiǎn)大；產(chǎn)品易破碎，包裝、運(yùn)輸成本都很高。玻璃瓶灌裝，適用于性質(zhì)穩(wěn)定、耐熱性能較好的液體的灌裝。

7. 注射劑凈化車間滅菌工序

對(duì)于大輸液產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)盡可能采用濕熱滅菌方式進(jìn)行終滅菌，終滅菌產(chǎn)品中的微生物存活概率不得高于10^-6。 采用濕熱滅菌方法進(jìn)行終滅菌的，首選過度滅菌法，即F₀大于12；如果制品不能耐受過度滅菌法，則選擇滅菌工藝F₀值應(yīng)當(dāng)大于8。對(duì)熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品，可采用無菌生產(chǎn)操作或過濾除菌的替代方法。

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