固體制劑GMP潔凈車間工藝確認(rèn)

固體制劑GMP車間設(shè)施、設(shè)備與公用設(shè)施的設(shè)計(jì)與確認(rèn)，應(yīng)在工藝確認(rèn)前完成。

工藝性能確認(rèn)，用以證明生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量屬性產(chǎn)品的能力?；谏芷诘墓に嚧_認(rèn)包含設(shè)備/系統(tǒng)確認(rèn)和工藝性能確認(rèn)，設(shè)備/系統(tǒng)的確認(rèn)階段可能包括設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行和性能確認(rèn);傳統(tǒng)驗(yàn)證方法中，通常認(rèn)為3批是可接受的工藝驗(yàn)證批次數(shù)，但是驗(yàn)證批次數(shù)應(yīng)基于評(píng)估來進(jìn)行論證，商業(yè)化銷售之前要求成功完成生命周期階段的工藝性能確認(rèn)。

（1）系統(tǒng)設(shè)計(jì)與確認(rèn)策略

在生產(chǎn)工藝中使用的設(shè)施、設(shè)備、公用設(shè)施與儀器（統(tǒng)稱為系統(tǒng)）應(yīng)適當(dāng)并適用于工藝用途，其操作期間的性能應(yīng)穩(wěn)定可靠；影響產(chǎn)品質(zhì)量的系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過確認(rèn)，以減少設(shè)備性能中的工藝變量；應(yīng)按預(yù)先制定的項(xiàng)目計(jì)劃對(duì)這些系統(tǒng)進(jìn)行審核和確認(rèn)，并在第二階段的工藝性能確認(rèn)活動(dòng)前完成,并處理完所有偏差。

確認(rèn)研究確保了生產(chǎn)系統(tǒng)按照設(shè)計(jì)與運(yùn)行的要求處于受控狀態(tài)，為了保持工藝有效性且受控，系統(tǒng)須保持在類似于確認(rèn)期間呈現(xiàn)的狀態(tài)，因此重要的是要定期評(píng)估、評(píng)價(jià)系統(tǒng)，以判斷其受控狀態(tài)。評(píng)估審核的信息應(yīng)包括，但不僅限于:

a.校準(zhǔn)記錄;

b.預(yù)防和糾正維護(hù)記錄;

c.設(shè)備日志;

d.培訓(xùn)記錄;

e.標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程;

f.變更;

g.工作指令;

h.監(jiān)測結(jié)果與趨勢;

i.不符合項(xiàng)報(bào)告與偏差;

j.故障調(diào)查;

k.再確認(rèn)研究。

對(duì)系統(tǒng)的定期評(píng)估可引起額外的相關(guān)確認(rèn)或測試。工藝的有關(guān)變更、超標(biāo)數(shù)據(jù)結(jié)果與趨勢、調(diào)查等也可引發(fā)事件驅(qū)動(dòng)評(píng)估與重新確認(rèn)。

（2）工藝性能確認(rèn)

①工藝性能確認(rèn)遵循的一般原則及策略    工藝性能確認(rèn)標(biāo)志著將開發(fā)和臨床生產(chǎn)轉(zhuǎn)移到日常商業(yè)化生產(chǎn)中。其證明了商業(yè)生產(chǎn)規(guī)模中工藝設(shè)計(jì)的有效性及工藝控制策略的適用性。同時(shí)使日常生產(chǎn)中的系統(tǒng)監(jiān)控及規(guī)程能夠探測并修復(fù)產(chǎn)品生命周期中潛在的工藝變異源頭。

工藝性能確認(rèn)應(yīng)結(jié)合實(shí)際設(shè)施、公用設(shè)施、設(shè)備以及在商品化制造工藝、控制程序和生產(chǎn)商品批次組分方面接受過培訓(xùn)的人員。

工藝性能確認(rèn)方法應(yīng)該基于可靠的科學(xué)，以及生產(chǎn)商對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解和工藝控制水平。為充分理解商品化工藝，生產(chǎn)商需考慮規(guī)模效應(yīng)，不過如果有工藝設(shè)計(jì)階段數(shù)據(jù)提供保證,通常不需要在商品化大規(guī)模生產(chǎn)中探索整個(gè)運(yùn)行范圍。

來自所有相關(guān)研究的累積數(shù)據(jù)（例如，經(jīng)過設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)、實(shí)驗(yàn)室小試、中試、以及商品批次）應(yīng)當(dāng)用于在工藝性能確認(rèn)中建立生產(chǎn)條件。

工藝性能確認(rèn)研究中的“成功”執(zhí)行批次數(shù)不應(yīng)視為工藝性能確認(rèn)階段的首要目標(biāo)。更重要的是通過商業(yè)規(guī)模批次的成功運(yùn)行可表明操作的熟練程度和工藝設(shè)計(jì)健全性的同時(shí)，還應(yīng)將這些批次視為一種獲取信息及數(shù)據(jù)的手段，來證明工藝控制策略的有效性。應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)的方法來定義驗(yàn)證的批數(shù)，使研究批數(shù)與工藝風(fēng)險(xiǎn)達(dá)成平衡。工藝性能研究批數(shù)的影響因素通常包括:性能與可接受標(biāo)準(zhǔn)，數(shù)據(jù)的類型與數(shù)量，對(duì)第一階段的理解水平，生產(chǎn)技術(shù)的類型及復(fù)雜性,先驗(yàn)知識(shí)等。

在絕大多數(shù)情況下，與典型的常規(guī)化生產(chǎn)相出，工藝性能確認(rèn)將擁有較高的取樣和額外檢測水平，以及更仔細(xì)的工藝性能詳查。監(jiān)測和檢測水平應(yīng)足以在整個(gè)批次內(nèi)確認(rèn)始終如一的產(chǎn)品質(zhì)量。

工藝性能確認(rèn)的可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)基于第一階段數(shù)掘、先驗(yàn)知識(shí)以及設(shè)備能力。通?？紤]因素包括:歷史數(shù)據(jù)/先驗(yàn)知識(shí),臨床前、開發(fā)、臨床、預(yù)商業(yè)批,早期分析方法的適用性，可獲得的數(shù)據(jù)（工藝?yán)斫馑?/span>)，工藝中的取樣點(diǎn)等。為確定工藝性能確認(rèn)的可接受標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)將所有考慮的要素進(jìn)行描述或引用（如其他文件中有描述)。應(yīng)規(guī)定批內(nèi)和批間一致性的標(biāo)準(zhǔn)。所有用于第三階段持續(xù)工藝確認(rèn)中跟蹤與趨勢分析所指定的參數(shù)與屬性應(yīng)列入工藝性能可接受標(biāo)準(zhǔn)中。

在工藝驗(yàn)證生命周期法中，除了第一階段的研究數(shù)據(jù)外，還可使用先驗(yàn)知識(shí)即從相似產(chǎn)品與工藝中獲得的先驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)來支持工藝控制狀態(tài)的高度置信，比如，從先驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)中獲得的某些中控標(biāo)準(zhǔn)、保留時(shí)間限等。用于支持工藝性能確認(rèn)階段的既存數(shù)據(jù)（先驗(yàn)經(jīng)驗(yàn))，應(yīng)將其原理與科學(xué)證據(jù)記錄于工藝驗(yàn)證總計(jì)劃中。所有支持工藝性能確認(rèn)的先驗(yàn)知識(shí)及第一階段數(shù)據(jù)須可恢復(fù)、可追溯、經(jīng)過確認(rèn)。中凈環(huán)球凈化可提供潔凈車間、GMP車間的咨詢、規(guī)劃、設(shè)計(jì)、施工、安裝改造等配套服務(wù)。

使用過程分析檢測（PAT)的生產(chǎn)工藝可能需要一種不同的工藝性能確認(rèn)方法證明。無論如何，驗(yàn)證任何生產(chǎn)工藝的目的只有一個(gè)，即為工藝可重現(xiàn)和始終如一地產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品建立科學(xué)證據(jù)。

從第一階段過渡到第二階段并非嚴(yán)格按序進(jìn)行，會(huì)存在交叉、重疊。盡管工藝性能確認(rèn)活動(dòng)的開始并不取決于第一階段所有活動(dòng)的完成，但仍應(yīng)進(jìn)行就緒評(píng)估活動(dòng)，以確定有足夠的信息與完成活動(dòng)的時(shí)間來支持并推進(jìn)工藝性能確認(rèn)批次生產(chǎn)。就緒評(píng)估應(yīng)包括來自第一階段以及其他要素的交付成果:

a.質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品檔案;

b.關(guān)鍵質(zhì)量屬性與關(guān)鍵性評(píng)估;

c.商業(yè)生產(chǎn)工藝描述;

d.分析方法;

e.已經(jīng)批準(zhǔn)的商業(yè)批記錄;

f.工藝設(shè)計(jì)報(bào)告;

g.工藝驗(yàn)證總計(jì)劃;

h.質(zhì)量體系與培訓(xùn);

i.批準(zhǔn)的工藝性能確認(rèn)方案。

②工藝性能確認(rèn)方案    工藝性能確認(rèn)方案是一個(gè)用于實(shí)施工藝性能確認(rèn)研究的文件。方案應(yīng)經(jīng)過包括質(zhì)量部在交叉智能小組的審核批準(zhǔn)。方案須在工藝性能確認(rèn)活動(dòng)開始前得到批準(zhǔn)。工藝性能確認(rèn)方案應(yīng)包括以下要素:

a.生產(chǎn)條件，包括運(yùn)行參數(shù)、工藝限度和組分（原材料）輸入;

b.待收集數(shù)據(jù)以及何時(shí)和如何對(duì)其進(jìn)行評(píng)估;

c.每一個(gè)重要工藝步驟需開展的檢測（過程、放行、鑒定）以及可接受標(biāo)準(zhǔn);

d.取樣方案及計(jì)劃，包括每一單元操作及屬性的取樣點(diǎn)、樣品數(shù)和取樣頻率;

e.用于分析所有數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法描述;

       f.強(qiáng)調(diào)期望條件與非一致性數(shù)據(jù)處理之間的偏差規(guī)定；

g.廠房設(shè)施、設(shè)備、公用系統(tǒng)、檢測儀器的確認(rèn)，人員培訓(xùn)與確認(rèn)，以及材料來源核實(shí)等;

h.用于檢測的分析方法驗(yàn)證狀態(tài);

i.相應(yīng)部門及質(zhì)量部門對(duì)方案的審核和批準(zhǔn)。

③工藝性能確認(rèn)執(zhí)行與報(bào)告    在相應(yīng)部門，包括質(zhì)量部門對(duì)方案已經(jīng)審核和作出批準(zhǔn)前，不應(yīng)開始執(zhí)行工藝性能確認(rèn)方案。

在工藝性能確認(rèn)期間，須遵照商品化制造工藝和日常程序。工藝性能確認(rèn)批次應(yīng)在正常條件下由日常要求進(jìn)行工藝中每一單元操作中的每一步驟的生產(chǎn)。正常操作條件應(yīng)包括公用設(shè)施系統(tǒng)、物料、人員、環(huán)境和制造工序。

方案完成后，應(yīng)編寫報(bào)告，用文件記錄和評(píng)價(jià)遵守書面上藝性能確認(rèn)方案情況。報(bào)告應(yīng):

a.討論并相互參照方案的所有方面;

b.按照方案規(guī)定,總結(jié)所收集的數(shù)據(jù)和對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析;

c.對(duì)任何意外的觀察和方案中沒有規(guī)定的額外數(shù)據(jù)行評(píng)估;

d.總結(jié)和討論生產(chǎn)中所有不符合項(xiàng)，例如偏差、異常檢測結(jié)果或與工藝有效性有關(guān)的其他信息;

e.充分詳細(xì)地說明應(yīng)該對(duì)現(xiàn)行程序與控制措施采取的任何整改措施或變更；

f.對(duì)數(shù)據(jù)是否顯示工藝符合方案建立的條件，和工藝是否被認(rèn)為處于受控狀態(tài)，應(yīng)詳述并明確結(jié)論;

g.包括所有相應(yīng)部門和質(zhì)量部門的審核與批準(zhǔn)。

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