粉針劑無菌車間工藝設(shè)備如下：

(1) 凍干粉針劑無菌車間配制過濾設(shè)備

①濃配：所有與液體接觸部分要求材質(zhì)為316L不銹鋼，并電解拋光處理。配制罐的容積應(yīng)根據(jù)產(chǎn)能設(shè)計，配制罐為立式結(jié)構(gòu)，罐體上端蓋與罐體為法蘭連接，便于徹底清潔罐體內(nèi)部和維修使用；如罐體較大，可以設(shè)置入孔，上端蓋開孔，用于連接公用介質(zhì)和液體輸入，罐體下端低點(diǎn)安裝罐底閥門；罐體夾套可以連接工業(yè)蒸汽、冷卻水等介質(zhì)，實(shí)現(xiàn)罐體的升溫和降溫功能，夾套可以選擇全夾套、半管夾套和蜂窩夾套等不同形式，夾套保溫采用聚氨酯發(fā)泡或巖棉充填。配制罐配制攪拌裝置，可以選擇磁力攪拌和機(jī)械式攪拌；磁力攪拌一般安裝于罐體下部，磁力驅(qū)動，需要注意避免干磨，以免造成攪拌器損壞；機(jī)械式攪拌一般安裝于罐體頂部，動力為電機(jī)傳動，需要注意機(jī)械密封的設(shè)計，以免機(jī)械密封的磨損造成異物進(jìn)入罐體內(nèi)部，配制系統(tǒng)需要具備在線清洗(CIP) 和在線滅菌(SIP) 功能；配制罐內(nèi)設(shè)置清洗球，清洗球可根據(jù)罐體內(nèi)部結(jié)構(gòu)采用固定式或旋轉(zhuǎn)式；配制罐一般為壓力容器，需要安裝呼吸器、安全閥和溫度檢測裝置，需要計量罐內(nèi)液體的配制罐，可以采用液位檢測裝置或在線稱重系統(tǒng)。

②稀配：稀配系統(tǒng)與濃配系統(tǒng)設(shè)備類似，只是生產(chǎn)工藝要求不同，對于無菌要求更為嚴(yán)格，一般設(shè)計為全密閉操作系統(tǒng)。

③除菌過濾器：除菌過濾器的外殼一般為圓柱體簡狀結(jié)構(gòu)，材質(zhì)為304或316L不銹鋼，濾芯材質(zhì)分為親水性和疏水性，分別應(yīng)用于液體過濾和氣體過濾；除菌過濾器使用前后，需要對除菌過濾器的完整性進(jìn)行檢測；親水性濾芯可以采用泡點(diǎn)檢測，疏水性濾芯可以采用水侵入的方法檢測；凍干制劑產(chǎn)品屬于非終滅菌產(chǎn)品，由于除菌過濾是唯一的除菌/滅菌手段，所以對除菌過濾前的液體微生物污染還需要嚴(yán)格控制。常見的除菌過濾器控制要求為：液體微生物污染水平不高于10CFU/100mL。

(2)粉針劑無菌車間膠塞清洗設(shè)備

膠塞清洗機(jī)的關(guān)鍵部件包括清洗筒、清洗箱、清洗管路、真空泵、主傳動機(jī)構(gòu)等部件組成；清洗筒安裝于清洗箱內(nèi)，可旋轉(zhuǎn)，由特殊加工的帶小孔鋼板彎卷焊接成圓筒結(jié)構(gòu)，材質(zhì)為316L不銹鋼，膠塞在清洗筒內(nèi)完成清洗、硅化、漂洗、滅菌、烘干、冷卻等過程；清洗箱會略大于清洗筒尺寸，并設(shè)置溢流裝置，保證清洗筒中的膠塞隨著清洗筒慢速轉(zhuǎn)動時，能保持一定的漂浮狀態(tài)， 便于膠塞翻轉(zhuǎn)和易于污物排出；膠塞清洗機(jī)配置的真空泵為水循環(huán)真空泵，用于提供清洗時的真空來源。在滅菌結(jié)束后，膠塞干燥冷卻時提供真空保證；膠塞清洗機(jī)的主傳動機(jī)構(gòu)，用于實(shí)現(xiàn)清洗罐在清洗、滅菌、干燥和冷卻過程中緩慢轉(zhuǎn)動，以達(dá)到清洗、滅菌和干燥的均一性。

(3) 粉針劑無菌車間西林瓶洗烘灌封設(shè)備

西林瓶洗烘灌封聯(lián)動線可完成清洗、滅菌干燥、理瓶、灌裝、理塞、輸塞、壓塞等工序；凡與制品接觸的零件均采用不銹鋼或陶瓷制品，無污染。采用伺服控制灌裝，伺服驅(qū)動主機(jī)，裝量調(diào)節(jié)在觸摸屏上完成，并將調(diào)節(jié)結(jié)果保存在PLC中，以便日后調(diào)用；操作簡單，自動化程度高，具有無瓶不灌、無瓶不加塞、自動計數(shù)顯示等功能。

西林瓶清洗機(jī)分為直線式和旋轉(zhuǎn)式，直線式便于檢修，占地面積較大；旋轉(zhuǎn)式結(jié)構(gòu)緊湊，占地面積較小。以旋轉(zhuǎn)式洗瓶機(jī)為例，主要機(jī)構(gòu)包括上瓶翻轉(zhuǎn)機(jī)構(gòu)、進(jìn)瓶系統(tǒng)、提升系統(tǒng)、洗瓶和吹干工位、西林瓶排放工位、循環(huán)WFI工位、水汽排放口、手動控制開關(guān)、控制系統(tǒng)等。西林瓶清洗工藝流程包括：西林瓶倒立，壓縮空氣吹掃內(nèi)壁→循環(huán)水沖洗內(nèi)外壁 2次→壓縮空氣吹干內(nèi)外壁→+注射用水沖洗內(nèi)壁→壓縮空氣吹干內(nèi)壁2次→西林瓶正立。

隧道烘箱分為預(yù)熱段、滅菌段和冷卻段三個部分；每個區(qū)域都有獨(dú)立的帶高效的空氣循環(huán)系統(tǒng)，清洗干燥后的西林瓶被排放到隧道烘箱的進(jìn)口，通過鏈條傳動依次通過預(yù)熱、滅菌和冷卻區(qū)域；在滅菌段西林瓶會被加熱到300℃以上的高溫進(jìn)行滅菌和除熱原，在冷卻段經(jīng)層流空氣冷卻至室溫25℃后，通過出瓶轉(zhuǎn)盤供給灌裝機(jī)使用；冷卻段可以采用風(fēng)冷和水冷兩種方式，水冷的降溫速度更快，因此隧道長度也會相應(yīng)更短，水冷形式需要考慮西林瓶對降溫速度的承受能力以及冷卻水管中冷凝水的排出問題。風(fēng)冷的降溫速度比較緩和，需要考慮冷卻時大量排風(fēng)對潔凈區(qū)空調(diào)系統(tǒng)的影響。

灌裝加塞機(jī)與洗瓶機(jī)、烘干機(jī)成L型布局，可有效地減少高潔凈區(qū)的面積，降低了制劑企業(yè)的建設(shè)成本；減少了操作人員數(shù)量，且操作人員均在正面操作，從而減少了操作人員在B級區(qū)域的移動，降低了傳統(tǒng)方式對潔凈區(qū)的污染風(fēng)險，且有效降低了制劑企業(yè)的運(yùn)行成本。本機(jī)可配置ORABS隔離系統(tǒng)，設(shè)備、相應(yīng)的運(yùn)輸軌道具有A級環(huán)境的高效系統(tǒng)，其中A級環(huán)境的壓差、風(fēng)速、塵埃粒子數(shù)、沉降菌、浮游菌均可實(shí)現(xiàn)在線監(jiān)控，以滿足無菌生產(chǎn)的要求。

灌裝機(jī)為直線式結(jié)構(gòu)，采用L型布局，將檢修區(qū)域設(shè)置在低潔凈級別一側(cè)， 實(shí)現(xiàn)黑白分區(qū)；灌裝泵可采用柱塞式灌裝泵或蠕動泵，柱塞泵的灌裝精度優(yōu)于蠕動泵，但蠕動泵便于實(shí)現(xiàn)在線清洗(CIP) 與在線滅菌(SIP)， 柱塞泵的材質(zhì)可以選擇316L不銹鋼或陶瓷；不銹鋼柱塞泵出現(xiàn)微小磕碰時，容易產(chǎn)生表面破損，從而影響灌裝精度，而陶瓷泵在這方面的表現(xiàn)要優(yōu)于不銹鋼泵；高速灌裝機(jī)需要配置多個灌裝泵，通過分配管將液體均勻分配到每個灌裝泵中，分配管有排除氣泡的功能；灌裝時灌裝針頭與瓶保持相對靜止地同步移動，針頭準(zhǔn)確定位插入瓶口，不產(chǎn)生晃動，不與瓶壁接觸，插入深度隨液面同步上升，避免液體迸濺和產(chǎn)生氣泡；灌裝機(jī)具備在線抽樣檢測重量的功能，通過兩臺在線稱重設(shè)備檢測瓶重和瓶加液體的重量，從而得出液體重量；液體灌裝到西林瓶后，自動壓塞機(jī)構(gòu)會將膠塞自動壓倒西林瓶瓶口的位置，保留一定的高度，便于凍干時水汽逸出。中凈環(huán)球凈化可提供無菌車間、凈化車間的咨詢、規(guī)劃、設(shè)計、施工、安裝改造等配套服務(wù)。

(4) 凍干粉針劑無菌車間凍干機(jī)

凍干機(jī)主要包括制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、硅油循環(huán)系統(tǒng)、液壓系統(tǒng)和控制系統(tǒng)等部分；制冷系統(tǒng)包括多臺制冷壓縮機(jī)，可以同時制冷也可單獨(dú)制冷，壓縮機(jī)的穩(wěn)定性決定了凍干機(jī)的性能，是凍干機(jī)核心的設(shè)備；凍干機(jī)常見配置的壓縮機(jī)有活塞式和螺桿式，真空系統(tǒng)有三類真空泵組成：干式真空泵、羅茨泵和水環(huán)泵；干式真空泵和羅茨泵可聯(lián)合使用，為凍干機(jī)提供工藝要求的真空系統(tǒng)；其中干式真空泵為前級泵，羅茨泵為增壓泵；水環(huán)泵主要用于清洗滅菌后快速抽干箱體水分的情況，硅油循環(huán)系統(tǒng)包括板層、加熱器、熱交換器和平衡桶。其中板層為中空結(jié)構(gòu)，且有導(dǎo)流設(shè)計，硅油在板層中流動，實(shí)現(xiàn)對產(chǎn)品的升溫和降溫；加熱器為電加熱，用于硅油的升溫；熱交換器通過壓縮機(jī)提供制冷劑對硅油降溫；平衡桶用于補(bǔ)償硅油系統(tǒng)因冷熱變化產(chǎn)生的體積變化；液壓系統(tǒng)通過油缸實(shí)現(xiàn)凍干機(jī)前箱板層的升降動作，配合編碼器可以實(shí)現(xiàn)精確定位，便于與凍干自動進(jìn)出料系統(tǒng)對接。控制系統(tǒng)用于輸入或編輯凍干程序，實(shí)現(xiàn)凍干程序自動運(yùn)行，并監(jiān)控過程參數(shù)。

真空冷凍干燥機(jī)集冷凍技術(shù)、干燥技術(shù)、流體技術(shù)于一體，由箱體、箱門、冷阱、板層、制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、液壓系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、控制系統(tǒng)等幾大部件或系統(tǒng)所組成，還需根據(jù)用戶需求增加CIP/SIP系統(tǒng)、CIP清洗站等；設(shè)備的整個凍干周期分為：裝料、預(yù)凍、抽空、干燥、壓升、預(yù)放氣、壓塞、放氣、存儲、出料等；在自動運(yùn)行模式下，凍干周期按上述步驟自動執(zhí)行，按產(chǎn)能大小可分為生產(chǎn)型凍干機(jī)和實(shí)驗(yàn)型凍干機(jī)。

①凍干機(jī)工藝流程：凍干機(jī)工藝流程為：凍干箱清洗，滅菌，滅菌、漏率檢測(壓塞波紋管和蘑菇閥波紋管的完整性檢測，系統(tǒng)的漏率檢測，證明系統(tǒng)真空良好，產(chǎn)品才能進(jìn)箱)；如果凍干機(jī)不帶在位清洗和在位滅菌系統(tǒng)，則需人工清洗，并用其他合適的方法進(jìn)行滅菌。

在產(chǎn)品分裝進(jìn)箱完畢之后，進(jìn)行產(chǎn)品的預(yù)凍、升華干燥(第一階段干燥)和解吸干燥(第二階段干燥)。在預(yù)凍結(jié)束之前約1h，要使冷阱提前降溫到-40°C以下的低溫，然后啟動真空泵，抽空冷阱和凍干箱，當(dāng)凍干箱的真空達(dá)到0.1mbar (10Pa) 后升華開始，對產(chǎn)品進(jìn)行加熱，升華結(jié)束之后，提高產(chǎn)品溫度進(jìn)入解吸干燥階段，直至產(chǎn)品達(dá)到合格的殘余水分含量之后干燥結(jié)束。

產(chǎn)品干燥結(jié)束之后，根據(jù)要求進(jìn)行真空壓塞或充氮壓塞；如果是真空壓塞，則在干燥結(jié)束后立即進(jìn)行，如果是充氮壓塞，則需進(jìn)行預(yù)放氣，使氮?dú)獬涞皆O(shè)定的壓力，一般在500~600mmHg，然后壓塞，壓塞完畢之后放氣到大氣壓出箱，出箱后繼續(xù)后續(xù)操作。

②真空冷凍干燥工序控制要點(diǎn)

a. 由于凍干機(jī)在生產(chǎn)時，需要長時間處于真空狀態(tài)下，因此凍干機(jī)的真空泄漏水平越高，對于產(chǎn)品的無菌保證水平越好，一般真空泄漏率會優(yōu)于0.02Pa●m³/s，從常壓到達(dá)10Pa的時間應(yīng)小于30min，極限真空可以達(dá)到1Pa以下。

b.凍干機(jī)的板層控溫精度應(yīng)達(dá)到±1℃，板層內(nèi)溫度分布及板層間溫度差異也應(yīng)達(dá)到±1℃的水平。凍干機(jī)板層降溫從20℃到-40°C，降溫時間應(yīng)小于30min，后箱的極限溫度應(yīng)低于-70°C。

C.采用自動進(jìn)出料裝置的凍干機(jī)，板層平整度應(yīng)達(dá)到0.5mm/m 的水平，板層的定位精度應(yīng)達(dá)到±0.5mm以內(nèi)，以保證板層與自動進(jìn)出料系統(tǒng)的平穩(wěn)對接。

(5)自動進(jìn)出料系統(tǒng)

自動進(jìn)出料系統(tǒng)是連接灌裝機(jī)與凍干機(jī)以及凍干機(jī)與軋蓋機(jī)的裝置，分為固定軌道式和移動小車式兩種，主要包括：緩沖傳送帶、累積平臺、進(jìn)出料裝置。

(6) 凍干粉針劑無菌車間軋蓋機(jī)

軋蓋機(jī)包括進(jìn)瓶傳送帶、鋁蓋進(jìn)料裝置、鎖蓋站、西林瓶傳送系統(tǒng)、出瓶傳送帶、檢測、控制系統(tǒng)等工位，從而完成理瓶、進(jìn)瓶、加蓋、卷邊、出瓶的完整軋蓋工序。軋蓋機(jī)進(jìn)料工位設(shè)置高度檢測傳感器，自動剔除膠塞未壓緊到西林瓶瓶口的產(chǎn)品，鋁蓋經(jīng)滅菌后傳入鋁蓋進(jìn)料裝置，通過振蕩鍋將鋁蓋輸送到鎖蓋站，鎖蓋站為多刀多頭形式，每個工位對應(yīng)一把軋刀， 軋刀的高度可根據(jù)產(chǎn)品和包材情況進(jìn)行調(diào)整。

軋蓋控制要點(diǎn)：①軋蓋效果檢查一般采用三指法檢測，當(dāng)鋁塑蓋的尺寸過長或過短時，都會影響軋蓋的效果，需要調(diào)整軋蓋機(jī)的軋頭壓力和軋頭的相對高度，使鋁塑蓋的鋁邊被軋緊后充分包住西林瓶的瓶口。②由于凍干產(chǎn)品在軋蓋前，可能存在膠塞未壓緊到西林瓶瓶口的情況，這部分產(chǎn)品存在被污染，因此需要軋蓋機(jī)自動檢測并剔除，一般采用膠塞高度檢測裝置或西林瓶內(nèi)真空檢測裝置來進(jìn)行判斷。

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