GMP無菌潔凈車間清潔程序

一、GMP無菌車間清潔驗證

在制品生產(chǎn)過程中,同一設(shè)備會用于多批產(chǎn)品和多種產(chǎn)品的生產(chǎn)。在生產(chǎn)結(jié)束后，總會殘留若干原輔料和微生物，原輔料可能發(fā)生降解，微生物在適當(dāng)?shù)臏貪穸葪l件下可能以殘留物中的有機物為營養(yǎng)大量繁殖，產(chǎn)生各種代謝物，從而大大增加殘留物的復(fù)雜性。顯然如果這些殘留的原輔料和降解產(chǎn)物、微生物和其代謝產(chǎn)物進(jìn)入下批或下一品種產(chǎn)品生產(chǎn)過程，必然會產(chǎn)生不良影響。因此須通過有效清潔將這些污染源從制品生產(chǎn)的過程中去除，對相關(guān)設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)后的有效清潔，是防止制品污染手段。

設(shè)備的清潔程序取決于殘留物的性質(zhì)、設(shè)備的結(jié)構(gòu)、表面材質(zhì)和清潔方法，對于確定的設(shè)備和產(chǎn)品，清潔效果取決于清潔方法，清潔驗證是針對清潔程序的有效性進(jìn)行的證明過程。

在制品工業(yè)中,清潔是設(shè)備中各種殘留物（包括微生物及其代謝產(chǎn)物）的總量低至不影響下批產(chǎn)品規(guī)定的療效、質(zhì)量和安全性的狀態(tài)。通過有效的清潔，可將上一產(chǎn)品生產(chǎn)殘留在生產(chǎn)設(shè)備中的物質(zhì)減少到不影響下一產(chǎn)品的療效、質(zhì)量和安全性的程度。清潔驗證即對清潔程序的效力進(jìn)行確認(rèn)，通過科學(xué)的方法采集足夠的證據(jù)，以證實按規(guī)定的方法清潔后的設(shè)備，達(dá)到預(yù)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)。

清潔驗證大體可分為以下四個階段:

1清潔程序開發(fā)階段;

2清潔驗證設(shè)計階段;

3清潔驗證實施階段;

4驗證狀態(tài)維護(hù)階段。

二、GMP無菌車間清潔程序開發(fā)階段

清潔驗證的對象是清潔程序，開發(fā)階段應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品性質(zhì)、設(shè)備特點、生產(chǎn)工藝及所使用的原輔料等綜合因素進(jìn)行實驗室清潔程序開發(fā)與模擬，確定清潔方法并制定清潔程序，清潔程序的建立需要從以下因素考慮。

1.清潔機制

清潔機制分為物理方法與化學(xué)方法。物理方法包括沖淋、擦洗、真空除塵，使用物理清潔的方法須考慮殘留物的溶解性、批量及其在設(shè)備表面的黏附程度。化學(xué)方法包括溶解、乳化、濕潤、螯合、分散、水解、氧化作用等。

無論是哪種清潔機制，都包含殘留物與清潔劑接觸、潤濕、殘留物脫離設(shè)備表面等共同過程。溶解清潔機制主要是通過溶劑對殘留物的溶解作用，以及流動的清潔劑對殘留物的沖擊而使附著在設(shè)備表面的殘留物進(jìn)入溶劑中。微觀上看溶解的速度取決于單位時間內(nèi)由溶質(zhì)表面進(jìn)入溶液的溶質(zhì)分子數(shù)與從溶液中回到溶質(zhì)表面的分子數(shù)之差，一旦差值為零，表面溶解過程達(dá)到動態(tài)平穩(wěn)。溶解過程中從溶質(zhì)表面很快形成一層薄薄的飽和溶液，飽和溶液中的溶質(zhì)分子不斷向溶液深處擴散，形成從溶質(zhì)表面到溶液深處的一個遞減的濃度梯度。如果飽和層的溶質(zhì)分子不能迅速進(jìn)人非飽和的溶液深處，就會降低溶解的速度。因此即使是溶解度很大的物質(zhì)，如蔗糖的塊狀結(jié)晶（俗稱冰糖)在無攪拌的靜止?fàn)顟B(tài)下的溶解速度也非常緩慢，提高溶解速度的有效方法是提高溶液流動速度。

在清潔過程中，須使清潔劑在運動中與殘留物接觸，清潔劑與殘留物的相對運動從宏觀上可分解為垂直方向和水平方向的運動。相對運動可將已溶解的物質(zhì)迅速帶離溶質(zhì)表面，而水平方向的相對運動根據(jù)流體力學(xué)的基本原理，可分為層流和湍流兩類情況。

流體在管道軸心處的速度較大，自軸心至管壁速度逐漸減小至等于零。由此可以推斷，如果清潔劑在待清潔設(shè)備中形成了層流，會很迅速地在殘留物表面形成穩(wěn)定的飽和溶液層，殘留物的溶解速度會急劇下降，這與靜止?fàn)顟B(tài)下的溶解過程非常相似，從而使清潔效率也隨之明顯下降，因此在清潔中應(yīng)避免層流的產(chǎn)生。流體以湍流形式流動時，雖然宏觀上流體沿管道向一個方向流動，但從微觀上看各質(zhì)點的運動速度在大小和方向上都隨時發(fā)生變化，總有部分質(zhì)點的運動相對垂直于管軸或管壁,這樣殘留物表面也就不會形成穩(wěn)定的飽和層，溶解的速度就大大提高了，清潔的效率也隨之提高。因此在清潔過程中，必須保證清潔劑以湍流形式流動，流體以何種形式流動取決于流體雷諾系數(shù)Re的大小。

Re=dwp/u

式中,d為管道直徑; w為流速;p為流體密度;u為黏度。

當(dāng)Re<2300時，為層流;Re≥10000時，為湍流;2300<Re<10000時，為層流和湍流的過渡階段。Re越大，表面湍流越劇烈，即質(zhì)點運動方向和速率的變化越大,殘留物溶解的速度越快。

在已確定清潔劑和淋洗液的情況下Re正比于管徑與流速的乘積:

Re∝dw

比較普遍的在線清潔過程都有清潔劑在泵的驅(qū)動下在設(shè)備與管道中循環(huán)的步驟。對已確定的系統(tǒng)，清潔流量V是固定的。根據(jù)液體的不可壓縮特性，在沒有平行管道和分叉的情況下,不管管徑如何變化,管內(nèi)各點的流量相同。

因V=wS=w∏R²=∏/4×wd²,其中S為管道截面積,

則w =4/∏×V/d²

則Re∝V/d,如V為定值,

則Re∝1/d

由此可知,在系統(tǒng)中，管徑較大的部位或管徑由小變大的部位Re值較小相對容易發(fā)生層流，較難被清潔。

對有多根平行管道尤其是管徑不同的系統(tǒng)，因各管道的流速變化、流量分配各不相同，通常將這些部位列為較難清潔的部位。中凈環(huán)球凈化可提供GMP車間、潔凈車間的咨詢、規(guī)劃、設(shè)計、施工、安裝改造等配套服務(wù)。

不易接觸的部位如帶密封墊圈的管道連接處，壓力、流速迅速的部位如有歧管或岔管處、管徑由小變大處、容易吸附殘留物的部位如內(nèi)表面不光滑處等，都應(yīng)視為較難清潔部位。

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