gmp凈化車(chē)間工藝驗(yàn)證

本文對(duì)gmp凈化車(chē)間工藝驗(yàn)證的定義、一般原則進(jìn)行介紹。

1. gmp凈化車(chē)間工藝驗(yàn)證的定義

工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。

工藝驗(yàn)證可以有不同的驗(yàn)證方法，一般包括：傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證（前驗(yàn)證、同步驗(yàn)證)以及基于生命周期的工藝驗(yàn)證（工藝設(shè)計(jì)、工藝確認(rèn)、持續(xù)工藝確認(rèn));或傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證方法與基于生命周期方法的結(jié)合。

工藝驗(yàn)證不應(yīng)該是一次性的事情。鼓勵(lì)制品生產(chǎn)企業(yè)采用新的工藝驗(yàn)證方法，即基于生命周期的方法，將工藝研發(fā)/工藝設(shè)計(jì)、商業(yè)生產(chǎn)工藝驗(yàn)證/工藝確認(rèn)、常規(guī)商業(yè)化生產(chǎn)中持續(xù)工藝確認(rèn)相結(jié)合,來(lái)確定工藝始終如一的處于受控狀態(tài)。

2. gmp凈化車(chē)間工藝驗(yàn)證的一般原則

（1）工藝驗(yàn)證的方法和方針應(yīng)該有文件記錄，例如，在驗(yàn)證總計(jì)劃中規(guī)定。

（2）采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝進(jìn)行的首次工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)涵蓋該產(chǎn)品的所有規(guī)格。企業(yè)可根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果采用簡(jiǎn)略的方式進(jìn)行后續(xù)的工藝驗(yàn)證，如選取有代表性的產(chǎn)品規(guī)格或包裝規(guī)格、較差工藝條件進(jìn)行驗(yàn)證，或適當(dāng)減少驗(yàn)證批次。

      （3）工藝驗(yàn)證的批量應(yīng)當(dāng)與預(yù)定的商業(yè)批的批量一致。

（4）企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則確定工藝驗(yàn)證批次數(shù)和取樣計(jì)劃，以獲得充分的數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)價(jià)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量。

（5）企業(yè)通常應(yīng)當(dāng)至少進(jìn)行連續(xù)三批成功的工藝驗(yàn)證。對(duì)產(chǎn)品生命周期中后續(xù)商業(yè)生產(chǎn)批次獲得的信息和數(shù)據(jù),講行持續(xù)的工藝確認(rèn)。

（6）企業(yè)應(yīng)當(dāng)有書(shū)面文件確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍，并根據(jù)對(duì)產(chǎn)品和工藝知識(shí)的理解進(jìn)行更新。

（7）工藝驗(yàn)證一般在支持性系統(tǒng)和設(shè)備確認(rèn)完成后才可以開(kāi)始。在某些情況下，工藝驗(yàn)證可能與性能確認(rèn)同步開(kāi)展。

（8）用于工藝驗(yàn)證的分析方法已經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。

（9）用于工藝驗(yàn)證批次生產(chǎn)的關(guān)鍵物料應(yīng)當(dāng)由批準(zhǔn)的供應(yīng)商提供，否則需評(píng)估可能存在的風(fēng)險(xiǎn)。

（10）日常生產(chǎn)操作人員及工藝驗(yàn)證人員應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)。

（11）工藝驗(yàn)證在執(zhí)行前應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

（12）如企業(yè)從生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)和歷史數(shù)據(jù)中已獲得充分的產(chǎn)品和工藝知識(shí)并有深刻理解，工藝變更后或持續(xù)工藝確認(rèn)等驗(yàn)證方式，經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后可進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。

（13）對(duì)于既有產(chǎn)品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)轉(zhuǎn)移，生產(chǎn)工藝與控制必須符合上市授權(quán)，并符合當(dāng)前對(duì)該產(chǎn)品類(lèi)型的許可標(biāo)準(zhǔn)。如果需要的話(huà)，應(yīng)提交上市授權(quán)變更。

對(duì)從一個(gè)場(chǎng)所轉(zhuǎn)移到另外一個(gè)場(chǎng)所或者在相同場(chǎng)所的產(chǎn)品工藝驗(yàn)證，驗(yàn)證批的數(shù)目可以通過(guò)括號(hào)法減少。然而,現(xiàn)有的產(chǎn)品知識(shí),包括以前的工藝驗(yàn)證內(nèi)容,應(yīng)該是合適的。如果合理，不同的規(guī)格、批量和包裝量/容器類(lèi)型的工藝驗(yàn)證的選擇也可以使用括號(hào)法。中凈環(huán)球凈化可提供凈化車(chē)間、GMP車(chē)間的咨詢(xún)、規(guī)劃、設(shè)計(jì)、施工、安裝改造等配套服務(wù)。

3.傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證

傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證一般在制品研發(fā)和/或工藝研發(fā)結(jié)束后,在放大至生產(chǎn)規(guī)模后,成品上市前進(jìn)行。作為工藝驗(yàn)證生命周期的一部分，如果有些工藝還沒(méi)有放大到生產(chǎn)規(guī)模，部分工藝驗(yàn)證研究可能會(huì)在中試批次進(jìn)行。傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證一般包括前瞻性驗(yàn)證和同步性驗(yàn)證兩種方式。

前瞻性驗(yàn)證即前驗(yàn)證，一般在成品上市前進(jìn)行。前瞻性驗(yàn)證是正式商業(yè)化生產(chǎn)的質(zhì)量活動(dòng)，是在新產(chǎn)品、新處方、新工藝、新設(shè)備正式投入生產(chǎn)使用前，須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗(yàn)證。

傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證方法,是在日常條件下生產(chǎn)若干批次的成品來(lái)確認(rèn)其重現(xiàn)性，應(yīng)編寫(xiě)書(shū)面的工藝驗(yàn)證方案，并按照工藝驗(yàn)證方案來(lái)證明工藝的重現(xiàn)性及符合性。一般情況下，在日常生產(chǎn)條件下至少連續(xù)生產(chǎn)3批，形成一個(gè)驗(yàn)證程序是可以被接受的。也可通過(guò)考量是否使用了標(biāo)準(zhǔn)方法生產(chǎn)及類(lèi)似產(chǎn)品或工藝是否已經(jīng)在現(xiàn)場(chǎng)使用過(guò)，來(lái)解釋證明可選擇其他的批次數(shù)。3個(gè)批次的初始驗(yàn)證實(shí)踐可能需要后續(xù)批次中獲得數(shù)據(jù)來(lái)補(bǔ)充，這此后續(xù)批次將作為一個(gè)持續(xù)工藝確證活動(dòng)的一部分。

3.1工藝驗(yàn)證方案

工藝驗(yàn)證方案中到少要包含但不限于以下要素:

⑴目的及范圍;

⑵職責(zé);

⑶參考文件及相關(guān)法規(guī);

⑷產(chǎn)品和工藝描述（包括批量等）及相關(guān)的主批記錄;

⑸關(guān)鍵質(zhì)量屬性的概述及其接受限度;

⑹關(guān)鍵工藝參數(shù)的概述及其范圍;

⑺應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證的其他質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)的概述;

⑻建議的中間工藝控制參數(shù)范圍與驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn);

⑼成品放行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);

⑽擬進(jìn)行的額外試驗(yàn)，測(cè)試項(xiàng)目的可接受標(biāo)準(zhǔn)，已驗(yàn)證的用于測(cè)試的分析方法;

⑾驗(yàn)證前檢查確認(rèn)，包括設(shè)備設(shè)施/公用系統(tǒng)驗(yàn)證及監(jiān)控狀態(tài)、分析方法驗(yàn)證狀態(tài)、檢測(cè)儀器驗(yàn)證狀態(tài)、物料檢查確認(rèn)、人員培訓(xùn)、儀器儀表校準(zhǔn)情況等;

⑿取樣方法、計(jì)劃及評(píng)估標(biāo)準(zhǔn);

⒀工藝驗(yàn)證執(zhí)行策略/方法;

⒁待執(zhí)行的附加測(cè)試與接受標(biāo)準(zhǔn);

⒂結(jié)果記錄與評(píng)估方法(包括偏差處理）;

⒃建議的時(shí)間進(jìn)度表。

3.2工藝驗(yàn)證實(shí)施

⑴工藝驗(yàn)證實(shí)施須有經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的人員進(jìn)行,并按照規(guī)定的驗(yàn)證時(shí)間計(jì)劃進(jìn)行;

⑵工藝驗(yàn)證期間，無(wú)菌車(chē)間人員的一切行為均應(yīng)按照相關(guān)的管理、操作SOP進(jìn)行;

⑶操作人員按生產(chǎn)工藝規(guī)程規(guī)定進(jìn)行操作，生產(chǎn)工藝規(guī)程要對(duì)所要求的工作進(jìn)行充分描述;

⑷在工藝驗(yàn)證過(guò)程中,將對(duì)所列出的關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行檢查確認(rèn);

⑸根據(jù)工藝過(guò)程及產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)確定的取樣計(jì)劃，合理安排人員進(jìn)行生產(chǎn)產(chǎn)品的取樣并進(jìn)行檢測(cè);

⑹生產(chǎn)工藝結(jié)束后，應(yīng)按文件規(guī)定對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行成品檢驗(yàn)，檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)符合成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),將統(tǒng)計(jì)結(jié)果記入測(cè)試數(shù)據(jù)表中;

⑺根據(jù)驗(yàn)證檢驗(yàn)結(jié)果,對(duì)工藝驗(yàn)證結(jié)果的各步驟進(jìn)行分析、總結(jié)。

3.3工藝驗(yàn)證報(bào)告

證明工藝驗(yàn)證方案提供的記錄表中所有的測(cè)試項(xiàng)目都已完成并已附在總結(jié)報(bào)告上;證明所有變更和偏差已得到記錄和批準(zhǔn)并附在報(bào)告上，并提交批準(zhǔn)。報(bào)告內(nèi)容至少包括:

⑴批記錄及批檢驗(yàn)數(shù)據(jù),包括失敗測(cè)試的數(shù)據(jù);

⑵對(duì)方案的結(jié)果進(jìn)行記錄以及評(píng)估,并形成分析報(bào)告;

⑶對(duì)整個(gè)工藝驗(yàn)證進(jìn)行總結(jié)評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)結(jié)果記錄到驗(yàn)證報(bào)告中;

⑷通過(guò)數(shù)據(jù)分析指出現(xiàn)有工藝規(guī)程或控制中需要適當(dāng)修訂和改變的地方，使工藝規(guī)程更加完善，工藝過(guò)程更加穩(wěn)定;

⑸如果所得結(jié)果顯示已顯著偏離預(yù)期，則需要立即通知相關(guān)監(jiān)督部門(mén)。這種情況下，要擬定糾正措施,所有擬定的生產(chǎn)工藝變更均應(yīng)通過(guò)變更途徑經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)姆ㄒ?guī)批準(zhǔn);

      ⑹基于所獲得的數(shù)據(jù)，應(yīng)給出結(jié)論和建議，說(shuō)明驗(yàn)證時(shí)的監(jiān)控和中間控制是否都需要在日常生產(chǎn)中常規(guī)執(zhí)行。

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